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Die Huntington-Krankheit und medizinisches Cannabis
Die Huntington-Krankheit (HD) ist eine neurodegenerative Erkrankung, die autosomal-dominant vererbt wird und bei der die Nervenzellen im Gehirn mit der Zeit absterben. Obwohl sich die Symptome der Huntington-Krankheit (HD) zwischen dem Säuglingsalter und dem hohen Alter manifestieren können, treten sie am häufigsten im frühen bis mittleren Erwachsenenalter auf, was sowohl für die Betroffenen als auch für ihre Familien einen verheerenden psychologischen Schlag bedeutet, da sich die Symptome in der Regel in einem kurzen Zeitraum von 10 bis 25 Jahren verschlimmern. Die Huntington-Krankheit ist als Familienkrankheit bekannt, da jedes Kind eines an Huntington erkrankten Elternteils eine 50 %ige Chance hat, das fehlerhafte Gen zu erben.
Was die klinischen Merkmale anbelangt, so ist der Beginn der Huntington-Krankheit nahezu unbemerkt; die Trias aus motorischen, kognitiven und emotionalen Störungen tritt langsam auf. Diese Phase wird als prädiagnostische Phase bezeichnet, in der die Betroffenen depressiv, reizbar, enthemmt, vergesslich oder ängstlich werden können. Schließlich geht diese Phase in die diagnostische Phase über, in der sich körperliche Symptome zeigen. Anfänglich handelt es sich dabei um subtile Veränderungen der Koordination und kleinere unwillkürliche Bewegungen, die sich zu Chorea (abnorme unwillkürliche Bewegungen), mangelnder Koordination und Schwierigkeiten bei der Ausführung willkürlicher motorischer Bewegungen entwickeln. Hinzu kommen eine zunehmende Dysarthrie (Sprachstörung aufgrund schwacher oder schlecht kontrollierter Muskeln im Mund, im Gesicht oder in den oberen Atemwegen), Dysphagie (Schluckbeschwerden) und verlangsamte sakkadische Augenbewegungen (gleichzeitige Bewegung der Augen). In diesem Stadium verschlechtern sich auch die kognitiven Funktionen, wodurch Planung, Organisation und die Entwicklung neuer motorischer Fähigkeiten beeinträchtigt werden. Während das Langzeitgedächtnis von der Degeneration verschont bleibt, ist das Kurzzeitgedächtnis stark beeinträchtigt. Das Sprechen verschlechtert sich schneller als das Verstehen, was schließlich dazu führt, dass die Patienten die Fähigkeit zum Sprechen verlieren, aber ein erhebliches Maß an Verständnis beibehalten.
Referenzen
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Ross, Christopher A., und R. Margolis. "Huntington disease." Medicine76 (2020): 305-338
Die Huntington-Krankheit und Cannabinoide
Genetik und Pathophysiologie
Wie bereits erwähnt, handelt es sich bei der Huntington-Krankheit (HD) um eine Erbkrankheit; sie war die erste Krankheit, die mit Hilfe der Kopplungsanalyse mit DNA-Sonden kartiert wurde. Das als HTT-Gen bezeichnete Gen befindet sich auf dem Chromosom 4p16.3. Die Expansion eines polymorphen Trinukleotid-Repeats (CAG)n führt zur Bildung eines mutierten Huntingtin-Proteins, das einen abnorm langen Polyglutamin-Trakt enthält, der für Nervenzellen toxisch ist.
In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Polyglutaminabschnitte, die einen Schwellenwert von 37 Resten überschreiten, einen Prozess der Proteinaggregation einleiten, der mit Dimeren und Trimeren beginnt und dann zu größeren Oligomeren fortschreitet. Diese Polyglutamin-Aggregation übersteigt schließlich die Fähigkeit der Zellen, sie abzubauen, während sie gleichzeitig die normale Funktion anderer Proteine beeinträchtigt. Dies führt zu neuronaler Dysfunktion und schließlich zu Neurodegeneration. Die Bildung der Proteinaggregate hängt von der Konzentration des mutierten HTT-Proteins ab, was den beobachteten verzögerten Ausbruch der Huntington-Krankheit und den engen Zusammenhang zwischen der Schwere der Erkrankung und der Länge der Polyglutamin-Wiederholungen erklärt.
Die Alterung ist der Hauptrisikofaktor für neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson und Huntington. Die Häufigkeit dieser Krankheiten wird in den kommenden Jahren zunehmen. Es gibt keine Heilung für eine dieser Krankheiten und die verfügbaren Behandlungen bekämpfen nur die Symptome, nicht aber die Ursache der Krankheit.
Das Endocannabinoid-System
Die Pflanze Cannabis sativa, die gemeinhin als Marihuana bekannt ist, wurde von vielen Kulturen gekannt und verwendet. Ihre Verwendungszwecke reichten von medizinischen Zwecken wie der Schmerzlinderung über die Verwendung von Fasern für Kleidung und die Herstellung von Seilen bis hin zur Verwendung in religiösen Ritualen, doch erst im19. Jahrhundert, als Fälle und Zeugnisse darauf hindeuteten, dass Marihuana neurologische Symptome bei einigen Krankheiten lindern konnte, nahm die Pflanze einen besonderen Platz in der medizinischen Praxis ein. Ab den 1960er Jahren kam es zu großen Durchbrüchen in der Forschung, die zur Identifizierung von Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC) und über 60 anderen Cannabinoiden sowie Cannabidiol (CBD) und etwa 260 weiteren nicht psychoaktiven Verbindungen führten. In den 1990er Jahren wurden die Rezeptoren, die für viele der Wirkungen von Δ9-THC verantwortlich sind, identifiziert und bildeten das Endocannabinoid-System (ECS), das aus den Cannabinoid-Rezeptoren CB1 und CB2 besteht, die die physiologischen Wirkungen von Cannabinoiden vermitteln und zur Superfamilie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs) gehören, sowie aus endogenen Liganden und Proteinen für deren Biosynthese, Abbau und Transport. Cannabinoide beeinflussen das zentrale Nervensystem (ZNS) in erster Linie durch ihre Interaktion mit CB1-Rezeptoren. Diese Rezeptoren sind in den Gehirnregionen, die Bewegung, Denken, Emotionen und Sinneswahrnehmung steuern, reichlich vorhanden. CB1-Rezeptoren finden sich vor allem auf Neuronen, aber in geringerer Konzentration auch auf verschiedenen Gliazellen wie Astrozyten und Oligodendrozyten sowie auf neuralen Stammzellen. Im Gegensatz dazu scheinen CB2-Rezeptoren auf Zellen des Immunsystems beschränkt zu sein.
Cannabinoid-Pharmakologie/-Therapeutika
Die derzeit verfügbaren pharmakologischen Therapien für Huntington sind äußerst begrenzt und konzentrieren sich in erster Linie auf die Behandlung choreischer Bewegungen mit Neuroleptika und den Einsatz von Psychopharmaka zur Behandlung von Depressionen oder Verhaltensproblemen.
Cannabinoide wurden sowohl als neuroprotektive Mittel als auch als symptomlindernde Mittel untersucht, in beiden Fällen erreichte die Forschung die klinische Phase. Studien, die an Tiermodellen sowie mit menschlichen postmortalen Gewebeproben von Patienten mit Huntington durchgeführt wurden, ergaben verschiedene Veränderungen bei CB1, CB2 und hydrolysierenden Enzymen, außerdem wurde eine Verringerung der Anzahl der CB1-Rezeptoren festgestellt.
Die Stimulierung der CB1-Rezeptoren verhinderte ihre Verschlechterung und ermöglichte es dem ECS, die exzitotoxischen Ereignisse zu hemmen, die die Schädigung der Neuronen auslösen, und die Bildung von Wachstumsfaktoren zu regulieren, die das Überleben der Neuronen fördern. CB2-Rezeptoren finden sich vor allem in Mikroglia, den ansässigen Immunzellen des Zentralnervensystems (ZNS). Sie fungieren als Makrophagen des Gehirns und sind die erste und wichtigste Verteidigungslinie gegen Krankheitserreger und geschädigte Zellen, sie sezernieren auch Faktoren, die die Neuronen unterstützen, sowie entzündungshemmende Moleküle und haben somit eine wichtige Schutzfunktion. Präklinische Daten haben auf eine mögliche Rolle von CB2 bei der Verringerung der Mikroglia-Aktivierung und der Verhinderung von Neurodegeneration hingewiesen.
Die folgende Tabelle fasst die neuroprotektiven Wirkungen verschiedener Cannabinoide zusammen, die in präklinischen Modellen der Huntington-Krankheit (HD) beobachtet wurden
| Cannabinoid | Rezeptor | Modell | Wirkung | Anmerkungen |
| WIN 55.212-2, Δ9-THC | CB1 | Quinolinat, Malonat, R6/2 | Schützt striatale Neuronen | Kann durch Milderung exzitotoxischer Schäden wirken |
| CB1-Agonisten (genetische Rettung) | CB1 | R6/2 | Verbessert synaptische Verbindungen | Nicht wirksam für die motorische Funktion |
| Selektive CB2-Agonisten | CB2 | Malonat, R6/2, Quinolinat | Reduziert Entzündungen, schützt Neuronen | Zielt auf die Aktivierung von Mikroglia |
| CBD | k.A. | 3-Nitropropionat | Schützt die Neuronen | Möglicherweise sind PPARs oder antioxidative Mechanismen beteiligt |
| CBG | k.A. | R6/2, 3-Nitropropionat | Schützt die Neuronen | Mechanismus unklar, unabhängig von CB-Rezeptoren |
| CBD + Δ9-THC (Sativex®) | Gemischt | Malonat, 3-Nitropropionat | Schützt die Neuronen | Wirksamkeit in R6/2 hängt von der Δ9-THC-Form ab |
Während präklinische Studien auf einen möglichen Nutzen von Cannabinoiden bei der Huntington-Krankheit (HD) hindeuten, haben klinische Studien jedoch gemischte Ergebnisse erbracht.
Frühe Studien konzentrierten sich auf die Linderung von Symptomen:
- Die ersten Studien in den 1990er Jahren untersuchten die Wirkung von CBD und synthetischem THC (Nabilon) bei der Verringerung choreischer Bewegungen, einem charakteristischen Symptom von HD. Diese Studien berichteten jedoch entweder keine Verbesserung oder sogar eine Verschlechterung der Chorea
- Ein Fallbericht und eine Pilotstudie zeigten einen gewissen Nutzen von Nabilon bei Chorea und Verhaltensproblemen
- Kürzlich wurde in einer Studie die Wirkung verschiedener Cannabinoid-Formulierungen (Sativex®, Nabilon, Dronabinol) auf Dystonie, ein weiteres häufiges Symptom bei Huntington, untersucht. Die Patienten zeigten Verbesserungen bei der Dystonie, zusammen mit einer geringeren Reizbarkeit und Apathie.
Bemühungen um Neuroprotektion:
Ermutigt durch präklinische Daten zu den neuroprotektiven Wirkungen von CBD- und THC-Kombinationen wurde in einer klinischen Studie in Spanien Sativex® als potenziell krankheitsmodifizierende Therapie bei Huntington untersucht. Leider lieferte die Studie keine Hinweise darauf, dass Sativex® das Fortschreiten der Krankheit verlangsamt. Dies könnte auf die kurze Behandlungsdauer (12 Wochen) und einen starken Placebo-Effekt zurückzuführen sein.
Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über die klinischen Studien, in denen die Verwendung von Cannabinoiden zur Behandlung der Huntington-Krankheit (HD) untersucht wird.
| Studie | Jahr | Gestaltung | Fundstücke | Formulierungen |
|---|---|---|---|---|
| Curtis & Rickards | 2006 | Fallbericht | Besseres Verhalten und weniger Chorea bei einem Patienten | Nabilon (1mg Kapsel/Tag) |
| Curtis et al. | 2009 | Randomisierte, kontrollierte Studie | Verbesserte Chorea, neuropsychiatrischer Index und Trend zu verbessertem Verhalten | Nabilon (1 oder 2mg Kapsel) |
| Saft et al. | 2018 | Fall-Kontroll-Studie | Verbesserter motorischer Score und Dystonie-Subscore | Sativex® (12 Sprühstöße) oder Dronabinol (4,4-5mg) oder Sativex® (7 Sprühstöße) oder Dronabinol (2,8mg) oder Nabilon (0,5-1mg) |
| López-Sendón Moreno et al. | 2016 | Randomisierte, kontrollierte Studie | Kein signifikanter Unterschied in der motorischen Bewertung | Sativex® (orales Spray, bis zu 12 Sprühstöße/Tag) |
Referenzen
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Klinische Studien
Neuroprotektion durch Cannabinoide bei der Huntington-Krankheit
ClinicalTrials.gov ID NCT01502046
