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Parkinson-Krankheit und medizinisches Cannabis
Die Parkinson-Krankheit (PD) ist die häufigste neurodegenerative Bewegungsstörung und die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung nach der Alzheimer-Krankheit. 2-3 % der Bevölkerung über 65 Jahre sind davon betroffen.
Die Bewegungskomponente der Parkinson-Krankheit ist gut bekannt, vor allem in Bezug auf das Zittern. Es gibt jedoch auch andere motorische Symptome wie Steifheit, Bradykinesie/Akinesie (Verlangsamung der Bewegung/Verlust der willkürlichen Muskelbewegung) und Haltungsinstabilität.
In den letzten Jahren hat die Forschung gezeigt, dass eine Vielzahl von nicht-motorischen Merkmalen wie kognitive Beeinträchtigungen, autonome Funktionsstörungen, Schlafstörungen, Depressionen und Hyposmie (Geruchsverlust) ebenfalls vorhanden sind. Darüber hinaus scheint die nicht-motorische Komponente den Bewegungssymptomen um viele Jahre vorauszugehen und betrifft viele Organsysteme wie den Magen-Darm-Trakt und den Urogenitaltrakt, was zu Verstopfung und Funktionsstörungen beim Wasserlassen führt. Zu den weiteren Frühwarnsymptomen gehören Schlafverhaltensstörungen mit schnellen Augenbewegungen (REM-Schlafverhaltensstörung), orthostatische Hypotonie (Blutdruckabfall beim Aufstehen oder Hinsetzen), übermäßige Tagesmüdigkeit und Depressionen. Die Patienten verschweigen diese Informationen jedoch häufig bei Arztbesuchen, entweder aus Scham oder weil sie nicht wissen, dass diese Symptome mit Parkinson zusammenhängen könnten.
Zu den Risikofaktoren für die Parkinson-Krankheit (PD) gehören Alter und Geschlecht, wobei Männer anfälliger sind als Frauen. Auch Umweltfaktoren wie die Exposition gegenüber bestimmten Pestiziden und das Wohnen in ländlichen Gebieten wurden mit einem erhöhten PD-Risiko in Verbindung gebracht. Toxine wie MPTP, ein synthetisches Toxin, und Annonacin, ein natürlich vorkommendes Toxin, das in einigen Früchten der Familie der Annonaceae vorkommt, können Gehirnzellen in der Substantia nigra pars compacta schädigen (abgekürzt nigrostriatal oder SNc ist ein Teil des Hirnstamms, der für die Weiterleitung von Signalen zwischen Gehirn und Körper zuständig ist, spielt eine entscheidende Rolle bei der Bewegungskontrolle) und eine Form von Parkinsonismus hervorrufen, die sich leicht vom klassischen Typ unterscheidet. Außerdem können hohe Konzentrationen von Mangan, Trichlorethylen und Kohlenmonoxid ebenfalls zu einem parkinsonähnlichen Syndrom führen.
Parkinson-Krankheit und Cannabinoide
Pathophysiologie von Parkinson
Wie bereits erwähnt, ist eines der charakteristischen Merkmale der Parkinson-Krankheit der Verlust von Neuronen in bestimmten Bereichen der Substantia nigra, aber auch die intrazelluläre Anhäufung von α-Synuclein.
Im Frühstadium von Morbus Parkinson ist die neuronale Schädigung auf einen bestimmten Teil der Substantia nigra (so benannt nach dem Pigment in diesen Neuronen, dem sogenannten Neuromelanin, das dem Melanin der Haut ähnelt), die sogenannte ventrolaterale Region, beschränkt. In diesem Bereich befinden sich pigmentierte dopaminerge Neuronen, die für die Bewegungskontrolle wichtig sind. Andere dopaminerge Neuronen des Mittelhirns sind an dieser Stelle relativ wenig betroffen, da der geschätzte Zellverlust in diesen Gruppen direkt mit dem Prozentsatz des in ihnen vorhandenen Neuromelanin-Pigments korreliert.
Das Protein α-Synuclein ist vor allem im Gehirn zu finden, wo es eine Schlüsselrolle bei der neuronalen Kommunikation über synaptische Vesikel, der Dopaminregulation und der Mikrotubuli-Funktion spielt. Bei der Parkinson-Krankheit kommt es zu einer Anhäufung von fehlgefaltetem a-Synuclein in intrazytoplasmatischen Einschlüssen, den sogenannten Lewy-Körpern (Lbs). Aufgrund der Fehlfaltung wird es unlöslich und bildet b-Faltblatt-reiche Amyloid-Aggregate, die sich ansammeln und intrazelluläre Einschlüsse bilden, die schließlich die mitochondrialen, lysosomalen und proteasomalen Funktionen stören, biologische Membranen und das Zytoskelett schädigen und zur neuronalen Degeneration führen.
Obwohl weder der Verlust von pigmentierten dopaminergen Neuronen noch die Ablagerung von α-Synuclein in den Neuronen die Parkinson-Krankheit ausschließen, stellen sie in Kombination eine eindeutige Diagnose der idiopathischen Parkinson-Krankheit dar.
Genetik
Während die idiopathische Parkinson-Krankheit wahrscheinlich durch eine Kombination aus genetischen und umweltbedingten Faktoren verursacht wird, können auch Mutationen in bestimmten Genen, die von den Eltern vererbt werden, zu Parkinson führen.
Das Gen SNCA, das für Alpha-Synuclein kodiert, war die erste identifizierte genetische Ursache der Parkinson-Krankheit, und A53T war die erste pathogene Mutation, die für SNCA identifiziert wurde. Die Mutation im Gen verändert die Proteinsequenz, was zu einer Variante führt, die eher zur Fehlfaltung und Aggregation neigt. Andere pathogene Mutationen von SNCA können die Menge von a-Synuclein beeinflussen oder seine posttranskriptionellen Modifikationen und/oder seine Interaktion mit anderen zellulären Organellen und Transportsystemen verändern. Ein Beispiel hierfür ist die Beeinträchtigung der mitochondrialen Funktion.
Beeinträchtigung mitochondrialer Mechanismen bei der Parkinson-Krankheit (PD)
| Gen | Funktion | Verursachter Schaden | Konsequenz | Rolle bei der Parkinson-Krankheit |
|---|---|---|---|---|
| PINK1 | Mitochondriale Qualitätskontrolle (Serin/Threonin-Kinase) | Beschädigte Mitochondrien werden nicht markiert | Beeinträchtigte Mitophagie (Beseitigung geschädigter Mitochondrien) | Trägt zu mitochondrialer Dysfunktion bei Parkinson bei |
| Parkin | Mitochondriale Qualitätskontrolle (E3-Ubiquitin-Ligase) | Kann nicht von PINK1 rekrutiert werden, um beschädigte Mitochondrien zu entfernen | Dasselbe wie PINK1 | |
| LRRK2 (mutiert) | Autophagie (zellulärer Abbau) | Beeinträchtigt die Autophagie, verlangsamt den Abbau von Alpha-Synuclein | Führt zur Anhäufung von Alpha-Synuclein, einem Kennzeichen von Parkinson | |
| GBA1 | Lysosomales Enzym (Glukozerebrosidase) | Verminderte Fähigkeit, Glucosylceramid zu metabolisieren | Lysosomale Dysfunktion, Anhäufung toxischer Substanzen | Wichtigster bekannter genetischer Risikofaktor für Parkinson |
| LRP10 | Proteinverkehr zwischen zellulären Kompartimenten | Unbekannt | Kann zur Bildung von Lewy-Körpern beitragen, die in einigen Fällen ein Kennzeichen der Parkinson-Pathologie sind |
Cannabinoide
Die Cannabispflanze, Cannabis sativa, ist reich an chemischen Verbindungen, den sogenannten Phytocannabinoiden. Bis heute wurden über 100 identifiziert, wobei Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC) am häufigsten vorkommt und für die psychoaktive Wirkung von Marihuana verantwortlich ist. Cannabidiol (CBD), der zweithäufigste Bestandteil, hat keine psychotrope Wirkung.
Diese pflanzlichen Cannabinoide ahmen das natürliche Endocannabinoid-System (ECS) des Körpers nach. Anandamid und 2-Arachidonylglycerin (2-AG) sind Beispiele für körpereigene Endocannabinoide. Sowohl Phytocannabinoide als auch Endocannabinoide interagieren mit Cannabinoidrezeptoren, insbesondere CB-1 und CB-2. Diese Rezeptoren gelten als die wichtigsten Komponenten des ECS.
Wenn sie mit den Rezeptoren interagieren, wirken Cannabinoide als Rückkopplungssystem, insbesondere im Striatum (einem Kern in den subkortikalen Basalganglien des Vorderhirns), und beeinflussen die Menge an Dopamin, die von dopaminergen Neuronen freigesetzt wird. Cannabinoide können auch die Wirkung von GABA (einem hemmenden Neurotransmitter) in den Basalganglien verbessern, indem sie erregende Signale an Dopamin-Neuronen reduzieren und den Erregungsantrieb in Dopamin-Neuronen durch CB-1-Aktivierung an glutamatergen Synapsen unterdrücken. Diese Mechanismen tragen zur Verringerung der unwillkürlichen Bewegungen (Dyskinesie) bei Parkinson bei.
Präklinische Studien deuten auch auf neuroprotektive Mechanismen und bewegungsfördernde Effekte hin:
- Verstärktes GABA: Cannabinoide können die hemmende Wirkung von GABA im Gehirn verstärken, was zu einer ruhigeren Gesamtaktivität führt und möglicherweise Zittern oder unkontrollierbare Bewegungen reduziert.
- Erhöhte Acetylcholinfreisetzung: Cannabinoide könnten die Freisetzung von Acetylcholin stimulieren, einem weiteren Neurotransmitter, der an der Bewegungskontrolle beteiligt ist. Dies könnte dazu beitragen, den bei der Parkinson-Krankheit beobachteten Acetylcholin-Mangel auszugleichen.
Studien deuten darauf hin, dass das Endocannabinoid-System (ECS) bei Morbus Parkinson aktiver ist, mit mehr Rezeptoren und Cannabinoid-Molekülen. Dies deutet darauf hin, dass das körpereigene Cannabinoidsystem versuchen könnte, dem Krankheitsprozess entgegenzuwirken.
- Cannabinoide wie THC schützen in Tiermodellen der Parkinson-Krankheit nachweislich Dopamin-Neuronen vor Degeneration.
- Cannabinoide haben auch entzündungshemmende Eigenschaften, die dazu beitragen könnten, den fortschreitenden Verlust von Dopamin-Neuronen zu verhindern.
- Cannabinoide verbessern die motorischen Funktionen in Parkinson-Modellen, wobei einige Studien eine Verringerung des Zitterns, der Akinese (Schwierigkeiten beim Einleiten von Bewegungen) und der motorischen Beeinträchtigung zeigen.
Pharmakologische Wirkungen von Cannabinoiden in verschiedenen Modellen von Parkinson und anderen Krankheiten
| Verbindung | Modell | Tätigkeitsprofil |
|---|---|---|
| Oleoylethanolamid (OEA) | 6-OHDA-Modell von PD bei Mäusen | Reduziert Dyskinesiesymptome und -marker |
| Oraler Cannabinoid-Extrakt (OCE) | Dyskinetische Parkinson-Patienten | Unwirksam bei der Behandlung von Dyskinesien |
| Cannabis (geraucht) | Parkinson-Patienten | Verbessert Tremor, Steifheit, Bradykinesie, Schlaf und Schmerzen |
| WIN-55.212-2 | L-DOPA-induzierte motorische Fluktuation als Modell für PD | Reduziert abnorme unwillkürliche Bewegungen |
| OEA und Palmitoylethanolamid (PEA) | LPS-induzierte Neuroinflammation bei Ratten | Reduziert oxidativen und nitrosativen Stress |
| WIN-55,212-2 und HU-210 | LPS-induzierte Neuroinflammation bei Ratten | Schützt Neuronen, hemmt Entzündungsreaktionen |
| THC | MPP+, Lactacystin und Paraquat induzierte Neurotoxizität | Schützt die Neuronen |
| THCA, THC und CBD | MPP+-induzierte Zytotoxizität | Schützt die Neuronen und hat antioxidative Wirkungen |
| WIN-55.212-2 | L-DOPA-induzierte abnorme unwillkürliche Bewegungen | Verbessert die Symptome |
| WIN-55.212-2 | PSI-induzierte Zytotoxizität | Schützt die Zellen |
| WIN-55,212-2 und HU-210 | MPTP-Modell der Parkinson-Krankheit | Schützt die Neuronen, reduziert Entzündungen, verbessert die motorischen Funktionen |
| (9)-THCV | Unilaterale 6-OHDA-Läsionen bei Ratten | Verbessert die motorischen Funktionen und schützt die Neuronen |
| (9)-THCV | LPS-Modell für Parkinson bei Mäusen | Reduziert Entzündungen und schützt Neuronen |
| AM251 und HU210 | Levodopa-induzierte Dyskinesie Modell | HU210 reduziert einige abnormale Bewegungen |
| WIN-55.212-2 | MPTP-Modell der Parkinson-Krankheit | Schützt die Neuronen |
| Rimonabant | Unilaterale 6-OHDA-Läsionen | Verbessert die motorische Funktion |
| JWH015 | MPTP-Modell der Parkinson-Krankheit | Reduziert Entzündungen |
| Adenoviraler Vektor erzwingt Expression des CB1-Rezeptors | R6/2-Modell der Huntington-Krankheit | Schützt die Neuronen und verbessert ihre Funktion |
| CBD | 3NP-Modell der Huntington-Krankheit | Schützt die Neuronen |
| CBD | 6-OHDA-Modell von PD | Erhöht antioxidative Enzyme |
| Verschiedene Cannabinoide | Verschiedene Modelle | Mögliche antioxidative Wirkungen |
| Cannabinoide | Verschiedene Modelle | Kann Neuroinflammation reduzieren |
| CBD | β-Amyloid-Modell der Alzheimer-Krankheit | Schützt die Neuronen und fördert das Wachstum neuer Neuronen |
| JWH-133 | AβPP/PS1-Modell der Alzheimer-Krankheit | Reduziert Entzündungen und abnormale Proteinablagerungen |
| Sativex® | Tau-überexprimierendes Modell der Alzheimer-Krankheit | Reduziert Entzündungen und freie Radikale |
| MDA7 | Aβ-induziertes Modell der Alzheimer-Krankheit | Verringert Entzündungen, fördert den Abbau von Proteinen, verbessert das Gedächtnis |
| CBG | 3NP-Modell der Huntington-Krankheit | Verbessert die motorischen Funktionen, schützt die Neuronen, reduziert Entzündungen |
| HU210 | Huntingtin-Mutationsmodell | Schützt die Zellen |
| ACEA, HU-308 und CBD | Malonat-Modell der Huntington-Krankheit | Reduziert Entzündungen |
Abkürzungen: LPS = Lipopolysaccharid; 6-OHDA = 6-Hydroxydopamin; PSI = Proteasom-Inhibitor; 3NP = 3-Nitropropionsäure; MPP+ = 1-Methyl-4-phenylpyridinium; SN = Substantia nigra; TH = Tyrosinhydroxylase
Referenzen
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Klinische Studien
Cannabisöl gegen Schmerzen bei der Parkinson-Krankheit,
https://clinicaltrials.gov/study/NCT03639064,Parkinson Disease,INTERVENTIONAL
Wirkung von medizinischem Cannabis bei nicht-motorischen Symptomen der Parkinson-Krankheit
https://clinicaltrials.gov/study/NCT05106504,”Bladder,Overactive|Parkinson Disease”,OBSERVATIONAL
Ergebnisse erfordern nationale Integration mit Cannabis als Medizin
https://clinicaltrials.gov/study/NCT03944447,Chronic Pain|Chronic Pain Syndrome|Chronic Pain Due to Injury|Chronic Pain Due to Trauma|Fibromyalgia|Seizures|Hepatitis C|Cancer|Crohn Disease|HIV/AIDS|Multiple Sclerosis|Traumatic Brain Injury|Sickle Cell Disease|Post Traumatic Stress Disorder|Tourette Syndrome|Ulcerative Colitis|Glaucoma|Epilepsy|Inflammatory Bowel Diseases|Parkinson Disease|Amyotrophic Lateral Sclerosis|Chronic Traumatic Encephalopathy|Anxiety|Depression|Insomnia|Autism|Opioid-use Disorder|Bipolar Disorder|Covid19|SARS-CoV Infection|COVID-19|Corona Virus Infection|Coronavirus,INTERVENTIONAL
Cannabinoide zur Behandlung der Parkinson-Krankheit: Erkenntnisse aus klinischen Studien und Beobachtungsstudien
| Cannabinoid | Design der Studie | Auswirkungen auf die Parkinson-Krankheit | Fundstücke |
| Nabilon (synthetisches Cannabinoid) | RCT (doppelblind, placebokontrolliert) | Levodopa-induzierte Dyskinesie (LID) | Geringere Schwere und Dauer von LID |
| Cannador (Cannabis-Extrakt mit THC und CBD) | RCT (doppelblind, placebokontrolliert) | LID, motorische Funktion, Lebensqualität, Schlaf, Schmerzen, Parkinsonismus insgesamt | Keine signifikanten Auswirkungen auf LID oder die meisten anderen Maßnahmen |
| Anandamid (endogenes Cannabinoid) | RCT | Motorische Symptome, LID | Keine signifikante Auswirkung |
| CBD | RCT | Motorische Symptome, LID, Parkinsonismus insgesamt, Wohlbefinden, Lebensqualität | Gemischte Ergebnisse; einige Studien zeigten eine Verbesserung des Wohlbefindens und der Lebensqualität, aber nur begrenzte Auswirkungen auf motorische Symptome |
| CBD | RCT (Crossover) | Angstzustände, Zittern | Verringerung der Angst, keine Auswirkung auf den Tremor |
| Nabilon | RCT | Mentalität, Verhalten, Stimmung, motorische Symptome, Parkinsonismus insgesamt, Lebensqualität, Schlaf, Schmerzen | Verbesserte Mentalität, Verhalten und Stimmung; keine eindeutige Wirkung auf motorische Symptome |
| Cannabis (Beobachtung) | Beobachtung (retrospektiver Fragebogen) | Motorische Symptome, Parkinsonismus insgesamt, Dyskinesie, Schmerzen | Selbstberichtete Verbesserung in einigen Aspekten, aber begrenzte Verallgemeinerbarkeit |
| CBD (Beobachtung) | Beobachtungsstudie (offenes Pilotprojekt) | Psychose, motorische Symptome, Dyskinesie, Parkinsonismus insgesamt | Verbesserung der Psychose; begrenzte Wirkung auf motorische Symptome |
| Cannabis (Beobachtung) | Beobachtungsstudie (offene Studie) | Motorische Symptome, nicht-motorische Symptome | Verbesserung der motorischen Symptome bei einigen, keine Wirkung bei anderen |
| Cannabis (Beobachtung) | Beobachtung (retrospektiver Fragebogen) | Lebensqualität, Stimmung, Schlaf, Energie, motorische Symptome | Selbstberichtete Verbesserung in einigen Aspekten, aber begrenzte Verallgemeinerbarkeit |
| Cannabis (Beobachtung) | Beobachtungsstudie (offene Studie) | Schmerzen, motorische Symptome | Schmerzreduzierung bei einigen, Verbesserung der motorischen Symptome bei einigen |
| Cannabis (Beobachtung) | Beobachtung (retrospektiver Fragebogen) | Motorische Symptome, nicht-motorische Symptome | Selbstberichtete Verbesserung in einigen Aspekten, aber begrenzte Verallgemeinerbarkeit |
| Cannabis (Beobachtung) | Beobachtung (retrospektiver Fragebogen) | Motorische Symptome, nicht-motorische Symptome | Selbstberichtete Verbesserung in einigen Aspekten, aber begrenzte Verallgemeinerbarkeit |
| Cannabisöl (Beobachtung) | Beobachtung (retrospektiver Fragebogen) | Motorische Symptome, nicht-motorische Symptome | Selbstberichtete Verbesserung in einigen Aspekten, aber begrenzte Verallgemeinerbarkeit |
| Cannabis (Beobachtung) | Beobachtung (retrospektiver Fragebogen) | Motorische Symptome, nicht-motorische Symptome | Selbstberichtete Verbesserung in einigen Aspekten, aber begrenzte Verallgemeinerbarkeit |
